En el siglo XVIII, el Padre Miguel Sánchez, sacerdote mercedario, encontró una lámina de la Virgen de Guadalupe en su convento. Compró un marco tallado en madera a una mujer en la puerta del convento y colocó la imagen en él. Posteriormente, llevó la imagen al oratorio de los Setúbal, iniciando la veneración a Nuestra Señora de Guadalupe en Santa Fe. Francisco Javier de la Rosa, conocido como el ‘ermitaño’, construyó un nuevo oratorio dedicado a la Virgen de Guadalupe en 1779. Tras su muerte, la devoción santafesina persistió y fue reconocida por Mons. Boneo, primer Obispo de Santa Fe, quien la declaró Patrona de la Diócesis. Convocó la primera peregrinación oficial en 1900. En 1904 comenzaron los trabajos para construir el actual santuario, inaugurado en 1910. Mons. Boneo estableció la Parroquia de Nuestra Señora de Guadalupe en 1918. La imagen recibió la Coronación Pontificia por el Papa Pío XI durante la Peregrinación de 1928.